You are currently viewing BTK als nieuw therapeutisch aangrijpingspunt in MS – maar hoe werkt het eigenlijk?

BTK als nieuw therapeutisch aangrijpingspunt in MS – maar hoe werkt het eigenlijk?

Het afweersysteem is overactief in mensen met multiple sclerose (MS). Dit zorgt ervoor dat bepaalde afweercellen uit de bocht vliegen en ontsteking veroorzaken in hersenen en ruggenmerg. Bestaande, effectieve therapie in MS richt zich dan ook op delen van het afweersysteem. Echter heb je deze delen ook nodig om je te beschermen tegen infecties. Er is daarom behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën die zich voornamelijk richten op afweercellen die bijdragen aan het ziekteproces van MS.

Het gedrag van afweercellen is het eindresultaat van verschillende signalen in de cel. Deze snelwegen aan signaalstoffen worden van buitenaf gestimuleerd en lopen door elkaar heen. Dit vraagt dan ook om nauwkeurige regulatie, waarbij onbekende wegwerkzaamheden kunnen leiden tot een ongeluk, in dit geval een defecte afweercel. Recente klinische studies hebben aangetoond dat een signaalstofje genaamd BTK een veelbelovend therapeutisch doelwit is in mensen met MS. Dit signaalstofje speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling en het functioneren van de B-cel, een afweercel die antilichamen produceert om vreemde indringers (bv. bacteriën) te neutraliseren. Het is daarentegen nog onduidelijk óf en hoe het groepje B-cellen dat zorgt voor MS (de ‘bad guys’) wordt beïnvloed door een veranderde regulatie van BTK.

Onderzoekers van het MS centrum ErasMS hebben hier recent in detail naar gekeken door zowel de aanwezigheid als de activiteit van BTK in verschillende typen B-cellen te vergelijken tussen mensen met en zonder MS. In dit onderzoek vonden ze een hogere BTK activiteit in mensen met de relapsing-remitting en de secundair-progressieve vorm van MS. Daarnaast werd er veel BTK gevonden in een type B-cel met veel talent om weefsels binnen te dringen. Dit talent wordt bepaald door een chemokine receptor, CXCR3. Eerdere bevindingen door ons team lieten reeds zien dat CXCR3-positieve B-cellen in hoge mate aanwezig zijn in hersenweefsels van mensen met MS (van Langelaar et al., Ann Neurol 2019).

Vervolgens werden er verschillende kweekexperimenten uitgevoerd om het gedrag van deze B-cellen (afkomstig uit het bloed) na te bootsen. Hieruit bleek dat het ‘aan’ zetten van BTK inderdaad betrokken is bij de uitgroei van CXCR3-positieve B cellen. Deze uitgroei was veel minder na toevoeging van een BTK remmer met eerder beschreven effectiviteit in relapsing-remitting MS (Montalban et al., N Engl J Med 2019). Daarnaast waren CXCR3-positieve B cellen na BTK remming in kweekbakjes minder in staat om bloed-hersenbarrières te passeren en antilichamen te produceren.

Deze studie leert ons niet alleen iets over de manier waarop BTK invloed uitoefent op het afwijkende gedrag van B-cellen, maar ook hoe BTK remmers precies werken en mogelijk daarmee in de toekomst optimaal ingezet kunnen worden als behandeling in mensen met MS.

De resultaten van dit onderzoek zijn onlangs gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift JCI Insight (https://insight.jci.org/articles/view/160909) en werden mondeling gepresenteerd op verschillende internationale congressen: American Academy of Neurology (AAN) Annual Meeting (virtueel, 2021), ‘B-cell and T-cell Collaboration: Regulation and Dysregulation’ Keystone Symposium (Hannover, 2022) en DGfI B-cell Forum (Sonthofen, 2022). Dit onderzoek werd financieel ondersteund door Stichting MS Research (19-1057 MS en 20-490f MS) en Merck KGaA (Darmstadt, Duitsland).